Penemuan obat penghilang rasa sakit baru menawarkan kelegaan dengan efek samping yang lebih sedikit.

Morfin dan opioid lainnya biasanya digunakan dalam pengobatan karena kemampuannya yang kuat untuk menghilangkan rasa sakit. Namun, mereka juga menimbulkan risiko yang signifikan, termasuk depresi pernapasan dan ketergantungan obat. Untuk membatasi bahaya ini, Jepang menegakkan aturan ketat yang hanya memungkinkan dokter yang berwenang khusus untuk meresepkan obat -obatan tersebut.

Sebaliknya, Amerika Serikat melihat resep luas opioid opioid, yang memicu peningkatan penyalahgunaan opioid sintetis seperti fentanyl. Pada tahun 2023, kematian akibat overdosis opioid telah melampaui 80.000, menandai eskalasi darurat kesehatan masyarakat nasional yang sekarang dikenal sebagai “krisis opioid.”

Pendekatan analgesik baru

Opioid akan segera menghadapi persaingan. Peneliti di Universitas Kyoto telah mengidentifikasi analgesik baru, bernama Adrianayang memberikan penghilang rasa sakit melalui jalur biologis yang sama sekali berbeda. Obat ini sekarang bergerak melalui pengembangan klinis sebagai bagian dari kolaborasi penelitian internasional.

“Jika berhasil dikomersialkan, Adriana akan menawarkan opsi manajemen nyeri baru yang tidak bergantung pada opioid, berkontribusi secara signifikan terhadap pengurangan penggunaan opioid dalam pengaturan klinis,” kata penulis yang sesuai Masatoshi Hagiwara, seorang profesor yang ditunjuk secara khusus di Universitas Kyoto.

Menargetkan Adrenoceptors untuk menghilangkan rasa sakit yang lebih aman

Para peneliti mengambil inspirasi awal mereka dari senyawa yang meniru noradrenalin, bahan kimia yang dilepaskan selama situasi yang mengancam jiwa yang mengaktifkan α2a-adrenoceptors untuk mengurangi rasa sakit. Meskipun efektif, senyawa ini memiliki risiko tinggi fungsi kardiovaskular yang tidak stabil. Dengan memeriksa hubungan antara kadar noradrenalin dan α2b-adrenoceptors, tim mengusulkan agar secara selektif memblokir α2B-adrenoceptors dapat meningkatkan aktivitas noradrenalin, merangsang α2A-adrenoceptor, dan memberikan penghilang rasa sakit tanpa memicu ketidakstabilan kardiovaskular.

Untuk menguji ide ini, para ilmuwan menggunakan metode khusus yang disebut uji penumpahan TGFα, yang memungkinkan mereka untuk mengukur fungsi subtipe α2-adrenoceptor yang berbeda. Melalui penyaringan senyawa, mereka berhasil mengidentifikasi antagonis α2b-adrenoceptor selektif pertama di dunia.

Hasil klinis yang menjanjikan dan uji coba di masa depan

Setelah berhasil dalam memberikan senyawa ke tikus dan melakukan studi non-klinis untuk menilai keamanannya, uji klinis yang dipimpin dokter dilakukan di Rumah Sakit Universitas Kyoto. Baik uji coba fase I pada sukarelawan sehat dan percobaan fase II pada pasien dengan nyeri pasca operasi setelah operasi kanker paru -paru menghasilkan hasil yang sangat menjanjikan.

Membangun hasil-hasil ini, persiapan sekarang sedang berlangsung untuk uji klinis fase II skala besar di Amerika Serikat, bekerja sama dengan BTB Therapeutics, Inc, sebuah perusahaan ventura yang berasal dari universitas Kyoto.

Sebagai analgesik non-opioid pertama Jepang, Adriana memiliki potensi tidak hanya untuk meringankan rasa sakit yang parah bagi pasien di seluruh dunia tetapi juga dapat memainkan peran yang bermakna dalam mengatasi krisis opioid-masalah sosial yang mendesak di Amerika Serikat-dan dengan demikian berkontribusi pada upaya kesehatan masyarakat internasional.

“Kami bertujuan untuk mengevaluasi efek analgesik Adriana di berbagai jenis rasa sakit dan akhirnya membuat pengobatan ini dapat diakses oleh populasi pasien yang lebih luas yang menderita nyeri kronis,” kata Hagiwara.

Referensi: “Penemuan dan pengembangan analgesik oral yang menargetkan adrenoceptor α2b” oleh Masayasu Toyomoto, Takashi Kurihara, Takayuki Nakagawa, Asuka Inoue, Ryo Kimura, Isao Kii, Teruo Sawada, Takashi Ogihara, Kazuki NAGI, KAZIO, Takashi Ogihara, Kazio, Dohyun IM, Hidetsugu Asada, So Iwata, Jumpei Taguchi, Yuto Sumida, Suguru Yoshida, Junken Aoki, Takamitsu Hosoya dan Masatoshi Hagiwara, 7 Agustus 2025, Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional.
Doi: 10.1073/pnas.2500006122

Pendanaan: Masyarakat Jepang untuk Promosi Sains, Badan Sains dan Teknologi Jepang, Badan Penelitian dan Pengembangan Medis Jepang

Jangan pernah melewatkan terobosan: Bergabunglah dengan buletin ScitechDaily.

Para ilmuwan di Australia Selatan menemukan opioid sintetis yang kuat – lebih keras dari fentanyl – berseru dalam obat -obatan jalanan. Seringkali dicampur tanpa sadar dengan heroin dan dipotong dengan xylazine, opioid super ini menimbulkan ancaman yang mematikan dan tersembunyi. Permukaan opioid sintetis yang mematikan di Adelaide dalam penyelidikan pertama dari jenisnya di Australia Selatan, para peneliti dari University of South Australia telah menemukan jejak (…)

RisalahPos.com Network

Ahmed menerima hibah NIH untuk menyelidiki inhibitor yang menargetkan nyeri neuropatik perifer. Nyeri kronis adalah kondisi yang meluas dan melemahkan yang sering mendorong penyedia layanan kesehatan untuk meresepkan dosis opioid yang semakin tinggi. Ketergantungan pada opioid ini telah berkontribusi pada krisis nasional, dengan lebih dari 107.000 orang Amerika meninggal karena overdosis terkait opioid antara Desember 2020 dan Desember (…)

RisalahPos.com Network

Ilmuwan UF telah mengembangkan senyawa yang dengan aman mengaktifkan reseptor opioid delta, menawarkan penghilang rasa sakit tanpa efek samping seperti opioid. Peneliti University of Florida telah membantu mengidentifikasi senyawa obat baru yang secara selektif mengaktifkan reseptor yang mengatur rasa sakit dalam tubuh, berpotensi menawarkan alternatif yang lebih aman untuk obat penghilang rasa sakit tradisional. Dalam sebuah studi yang diterbitkan di Nature Communications dan (…)

RisalahPos.com Network

Terpen dari ganja dapat menghilangkan rasa sakit kronis tanpa efek psikoaktif THC. Para peneliti menemukan bahwa terpene tertentu secara signifikan mengurangi fibromyalgia dan nyeri pasca-bedah pada penelitian pada hewan, dengan geraniol menunjukkan janji yang paling. Terpenes: Terobosan potensial untuk pemanas penghilang rasa sakit dari tanaman ganja sativa dapat menawarkan pendekatan baru yang menjanjikan untuk mengobati fibromyalgia dan pasca-bedah (…)

RisalahPos.com Network

Di AS, penyalahgunaan opioid telah menjadi epidemi. Namun, dalam satu tahun terakhir, ada harapan bahwa epidemi ini mulai membaik. Kematian akibat opioid telah turun 16,9% pada tahun lalu.

Mengapa angka kematian menurun? Menurut Sang Ekonomtidak ada yang yakin:

Salah satu kemungkinannya adalah guncangan pasokan…jumlah fentanil dalam pil yang mereka cegah telah menurun. Beberapa laporan menunjukkan kartel Sinaloa, sebuah kelompok kejahatan terorganisir besar di Meksiko, telah mundur dari penyelundupan fentanil karena tekanan Amerika. Pada bulan Juli, dua anggota tingkat tinggi, termasuk putra El Chapo, salah satu pendiri Sinaloa, ditangkap. Namun para ahli mengatakan masih terlalu dini untuk memastikannya.

Kemungkinan lainnya adalah penurunan ini mencerminkan kembalinya norma-norma sebelum pandemi…
Ketika Covid-19 melanda, overdosis opioid melonjak. Sulit untuk mengatakan alasannya, namun hal ini terasa intuitif: rumah sakit penuh dengan pasien positif, banyak pusat perawatan tutup, dan semakin banyak orang yang mengalami kehilangan traumatis yang dapat membuat mereka beralih ke obat-obatan.

(Ketiga,) epidemi mungkin sedang “membakar habis”, saran Profesor Ciccarone. Teorinya adalah kelompok yang paling rentan sudah meninggal, dan mereka yang tertinggal memahami bahaya fentanil, sehingga pecandu baru tidak menggantikan mereka.

Apapun alasannya, mari kita berharap bahwa tren penurunan kematian akibat narkoba ini akan terus berlanjut.

Epidemi opioid AS: Sejarah Singkat

CDC menggambarkan epidemi penyalahgunaan opioid memiliki 3 gelombang.

• Gelombang pertama (resep opioid (1999-2009): Gelombang pertama dimulai dengan peningkatan peresepan opioid pada tahun 1990an. Kematian akibat overdosis opioid yang diresepkan (opioid alami dan semi-sintetik serta metadon) meningkat mulai sekitar tahun 1999 namun telah menurun dalam beberapa tahun terakhir.
• Gelombang kedua: heroin (2010-2012): Gelombang kedua dimulai pada tahun 2010, dengan peningkatan pesat kematian akibat overdosis heroin. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, kematian akibat overdosis heroin telah menurun
• Gelombang ketiga: opioid sintetik (2013-sekarang): Gelombang ketiga dimulai pada tahun 2013, dengan peningkatan substansial dalam kematian akibat overdosis opioid sintetik, khususnya yang melibatkan fentanil dan analog fentanil (IMF) yang dibuat secara ilegal. IMF telah memenuhi pasokan obat-obatan terlarang. Obat ini sering ditemukan dalam bentuk bubuk atau dipres menjadi pil palsu dan dapat dicampur dengan obat lain. Baru-baru ini, obat penenang non-opioid, seperti xylazine, ditemukan dicampur ke dalam IMF.

Senyawa yang baru diidentifikasi meningkatkan potensi dan durasi nalokson, menurut penelitian pada tikus.

Krisis opioid yang sedang berlangsung di AS merenggut puluhan ribu nyawa setiap tahunnya. Naloxone, yang dikenal dengan nama merek Narcan, telah berperan penting dalam menyelamatkan banyak nyawa dengan membalikkan overdosis opioid. Namun, munculnya opioid baru yang lebih kuat membuat semakin sulit bagi penolong pertama untuk menyadarkan individu yang overdosis.

Kini, para peneliti telah menemukan pendekatan yang dapat memperpanjang daya naloxone untuk menyelamatkan nyawa, bahkan dalam menghadapi opioid yang semakin berbahaya. Sebuah tim peneliti dari Fakultas Kedokteran Universitas Washington di St. Louis, Universitas Stanford, dan Universitas Florida telah mengidentifikasi obat potensial yang membuat nalokson lebih manjur dan bertahan lebih lama, yang mampu membalikkan efek opioid pada tikus pada dosis rendah tanpa memperburuk gejala putus zat. Studi ini diterbitkan pada tanggal 3 Juli di Alam.

Mekanisme dan Keterbatasan Naloxone

“Nalokson adalah penyelamat, tetapi bukan obat ajaib; obat ini punya keterbatasan,” kata penulis senior Susruta Majumdar, PhD, seorang profesor anestesiologi di Universitas Washington. “Banyak orang yang overdosis opioid membutuhkan lebih dari satu dosis nalokson sebelum mereka terbebas dari bahaya. Studi ini merupakan bukti konsep bahwa kita dapat membuat nalokson bekerja lebih baik — bertahan lebih lama dan lebih manjur — dengan memberikannya dalam kombinasi dengan molekul yang memengaruhi respons reseptor opioid.”

Opioid seperti oksikodon dan fentanil bekerja dengan cara menyelinap ke dalam kantung reseptor opioid, yang terutama ditemukan pada neuron di otak. Keberadaan opioid mengaktifkan reseptor, memicu serangkaian peristiwa molekuler yang mengubah fungsi otak untuk sementara: mengurangi persepsi nyeri, menimbulkan rasa euforia, dan memperlambat pernapasan. Penekanan pernapasan inilah yang membuat opioid sangat mematikan.

Senyawa molekuler yang dijelaskan dalam makalah ini adalah apa yang disebut modulator alosterik negatif (NAM) dari reseptor opioid. Modulator alosterik merupakan bidang penelitian yang sedang hangat dalam farmakologi, karena mereka menawarkan cara untuk memengaruhi bagaimana tubuh merespons obat dengan menyempurnakan aktivitas reseptor obat daripada obat itu sendiri. Rekan penulis Vipin Rangari, PhD, seorang peneliti pascadoktoral di lab Majumdar, melakukan percobaan untuk mengkarakterisasi senyawa tersebut secara kimia.

Nalokson adalah opioid, tetapi tidak seperti opioid lainnya, keberadaannya di kantong pengikat tidak mengaktifkan reseptor. Fitur unik ini memberi nalokson kekuatan untuk membalikkan overdosis dengan menggantikan opioid bermasalah dari kantong, sehingga menonaktifkan reseptor opioid. Masalahnya adalah nalokson hilang sebelum opioid lainnya. Misalnya, nalokson bekerja selama sekitar dua jam, sementara fentanil dapat bertahan dalam aliran darah selama delapan jam. Setelah nalokson terlepas dari kantong pengikat, molekul fentanil yang masih bersirkulasi dapat menempel kembali dan mengaktifkan kembali reseptor, menyebabkan gejala overdosis kembali.

Tim peneliti — yang dipimpin oleh penulis senior Majumdar; Brian K. Kobilka, PhD, seorang profesor fisiologi molekuler dan seluler di Universitas Stanford; dan Jay P. McLaughlin, PhD, seorang profesor farmakodinamik di Universitas Florida — berupaya menemukan NAM yang memperkuat nalokson dengan membantunya bertahan di kantung pengikat lebih lama dan menekan aktivasi reseptor opioid secara lebih efektif.

Menemukan Senyawa 368

Untuk melakukannya, mereka menyaring pustaka yang berisi 4,5 miliar molekul di laboratorium untuk mencari molekul yang terikat pada reseptor opioid dengan nalokson yang sudah terselip di kantung reseptor. Senyawa yang mewakili beberapa keluarga molekuler lolos penyaringan awal, dengan salah satu yang paling menjanjikan dijuluki senyawa 368. Percobaan lebih lanjut dalam sel mengungkapkan bahwa, dengan adanya senyawa 368, nalokson 7,6 kali lebih efektif dalam menghambat aktivasi reseptor opioid, sebagian karena nalokson bertahan di kantung pengikat setidaknya 10 kali lebih lama.

“Senyawa itu sendiri tidak dapat berikatan dengan baik tanpa nalokson,” kata Evan O’Brien, PhD, penulis utama penelitian dan seorang sarjana pascadoktoral di laboratorium Kobilka di Stanford. “Kami pikir nalokson harus berikatan terlebih dahulu, baru kemudian senyawa 368 dapat masuk dan menutupnya di tempatnya.”

Yang lebih baik lagi, senyawa 368 meningkatkan kemampuan nalokson untuk melawan overdosis opioid pada tikus dan memungkinkan nalokson untuk membalikkan efek fentanil dan morfin pada 1/10 dosis biasa.

Namun, orang yang overdosis opioid dan sadar kembali dengan nalokson dapat mengalami gejala putus zat seperti nyeri, menggigil, muntah, dan mudah tersinggung. Dalam penelitian ini, meskipun penambahan senyawa 368 meningkatkan potensi nalokson, namun tidak memperburuk gejala putus zat pada tikus.

“Kita masih punya jalan panjang, tetapi hasil ini sungguh menggembirakan,” kata McLaughlin. “Kemungkinan besar penghentian penggunaan opioid tidak akan membunuh Anda, tetapi efeknya sangat parah sehingga pengguna sering kali kembali mengonsumsi opioid dalam waktu satu atau dua hari untuk menghentikan gejalanya. Gagasan bahwa kita dapat menyelamatkan pasien dari overdosis dengan penghentian penggunaan yang lebih sedikit mungkin akan membantu banyak orang.”

Senyawa 368 hanyalah salah satu dari beberapa molekul yang menunjukkan potensi sebagai NAM reseptor opioid. Para peneliti telah mengajukan paten untuk NAM, dan tengah berupaya untuk mempersempit dan mengkarakterisasi kandidat yang paling menjanjikan. Majumdar memperkirakan bahwa akan butuh 10 hingga 15 tahun sebelum NAM peningkat nalokson dipasarkan.

“Mengembangkan obat baru adalah proses yang sangat panjang, dan sementara itu, opioid sintetis baru akan terus bermunculan dan semakin kuat, yang berarti semakin mematikan,” kata Majumdar. “Harapan kami adalah dengan mengembangkan NAM, kami dapat mempertahankan kekuatan nalokson untuk berfungsi sebagai penawar racun, apa pun jenis opioid yang muncul di masa mendatang.”

Referensi: “Modulator Reseptor μ-Opioid Yang Bekerja dengan Naloxone” oleh Evan S. O'Brien, Vipin Ashok Rangari, Amal El Daibani, Shainnel O. Eans, Haylee R. Hammond, Elizabeth White, Haoqing Wang, Yuki Shiimura, Kaavya Krishna Kumar, Qianru Jiang, Kevin Appourchaux, Weijiao Huang, Chensong Zhang, Brandon J.Kennedy, Jesper M. Mathiesen, Tao Che, Jay P. McLaughlin, Susruta Majumdar dan Brian K. Kobilka, 3 Juli 2024, Alam.
DOI: 10.1038/s41586-024-07587-7

Penelitian ini didanai oleh American Diabetes Association, American Heart Association, Institut Kesehatan Nasionaldan Inisiatif Chan Zuckerberg.