Para peneliti menunjukkan bahwa banyak protein mitokondria memasuki organel selama sintesis, dipandu oleh pola lipat dan sinyal struktural. Penemuan ini merevisi dekade model biokimia.
Mitokondria adalah organel yang paling dikenal sebagai “pembangkit tenaga listrik” karena mereka menghasilkan ATP (adenosin trifosfat), sumber energi utama untuk sebagian besar aktivitas seluler. Mereka berasal lebih dari satu miliar tahun yang lalu ketika sel archaeal leluhur membentuk kemitraan simbiosis dengan bakteri.
Lebih dari waktu evolusioner, mitokondria menjadi sangat diperlukan untuk metabolisme dan produksi energi, mentransfer sebagian besar bahan genetik mereka ke sel inang. Akibatnya, mereka sekarang bergantung pada inang untuk menghasilkan sebagian besar protein mereka, yang disintesis oleh ribosom di luar organel dan harus diangkut secara akurat ke mitokondria.
Para peneliti di Caltech kini telah mengungkapkan wawasan baru tentang bagaimana protein -protein ini dipindahkan dari ribosom dalam sitosol, cairan yang mengelilingi nukleus, ke mitokondria. Tanpa diduga, mereka menemukan bahwa jalur itu sangat dipengaruhi oleh mekanisme lipatan protein.
“Ternyata melokalisasi protein ke mitokondria melibatkan jalur kompleks berlapis-lapis yang terhubung dengan prinsip-prinsip biofisik lipatan protein,” kata Shu-Ou Shan, Profesor Kimia Altair di Caltech.
Menantang model tradisional
Selama bertahun -tahun, pandangan yang berlaku dalam biokimia adalah bahwa protein mitokondria diimpor hanya setelah terjemahan – proses di mana ribosom membangun protein dengan menghubungkan asam amino Bersama -sama menurut kode genetik – telah selesai sepenuhnya. Dalam sebuah studi baru yang diterbitkan di SelShu-ou Shan dan timnya menantang model ini, melaporkan bahwa sebanyak 20 persen protein mitokondria diimpor secara terkotek. Dengan kata lain, protein ini mulai memasuki mitokondria saat mereka masih dirakit di atas ribosom.
“Setelah kami mengidentifikasi protein mitokondria ini yang diimpor secara cotranslasional, kami bertanya, ‘Apa yang istimewa tentang subset protein ini?’” Kata Zikun Zhu (PhD ’24), mantan mahasiswa pascasarjana Shan dan penulis utama makalah ini.
Protein yang sulit dilipat dan waktu impor
Para peneliti menemukan bahwa sifat yang menentukan protein ini adalah ukuran dan kompleksitas strukturalnya. Banyak dari mereka yang rumit secara topologis, mengandung residu-asam amino di dalam rantai-yang mungkin berjauhan secara berurutan tetapi harus bersatu untuk mencapai lipatan tiga dimensi yang benar. “Itu menjadi proses yang jauh lebih sulit daripada hanya melipat interaksi antara residu tetangga,” catat Shan.
Akibatnya, sistem untuk impor cotranslasional ke dalam mitokondria memprioritaskan protein yang sangat sulit untuk dilipat ini. Ini masuk akal jika Anda menganggap bahwa struktur besar pada akhirnya harus melalui saluran sempit pada membran mitokondria selama impor. “Akan ada masalah jika Anda membiarkan protein besar yang sangat kompleks ini menyelesaikan terjemahan dalam sitosol,” kata Shan. “Mereka akan terjebak dalam struktur yang tidak dapat diubah, dan kemudian Anda tidak hanya akan memblokir impor, Anda akan menyumbat semua saluran.”
Sinyal molekuler dan urutan penargetan
Tim menemukan bahwa hampir semua protein tersebut membawa urutan penargetan mitokondria, yang merupakan sinyal yang mengarahkan protein ke mitokondria. Namun, secara mengejutkan, ini saja tidak cukup untuk memberi tahu subset protein ini untuk disampaikan selama terjemahan. Zhu melakukan percobaan yang menunjukkan bahwa sistem menunggu sinyal molekul kedua untuk memindahkan protein ke mitokondria lebih awal. Sinyal itu datang dalam bentuk domain protein besar pertama, atau unit struktural yang dapat dilipat dalam urutan, yang muncul dari ribosom.
“Ini seperti meminta boarding pass terkunci di koper,” kata Zhu. “Urutan penargetan adalah boarding pass, tetapi untuk mengaksesnya, Anda memerlukan kode untuk membuka koper. Dalam hal ini, domain besar adalah kode itu.”
Para ilmuwan bahkan dapat mentransplantasikan contoh -contoh domain protein besar ke protein mitokondria lain yang biasanya diimpor setelah terjemahan dan menunjukkan bahwa domain memang berfungsi sebagai sinyal yang dapat ditransfer yang mampu mengubah protein untuk diimpor selama terjemahan.
“Penargetan translasi ke mitokondria ternyata benar -benar berbeda dari penargetan ke organel lain,” kata Zhu. “Ke depan, akan menyenangkan untuk mengungkap lebih banyak detail mekanistik dan, pada akhirnya, untuk memanipulasi waktu impor protein mitokondria. Ini tidak hanya akan membantu kita memahami mengapa sel -sel berevolusi jalur penargetan yang canggih untuk protein mitokondria tetapi juga membuka pintu ke aplikasi terapeutik yang potensial.”
Referensi: “Prinsip Impor Protein Mitokondria Cotranslasional” oleh Zikun Zhu, Saurav Mallik, Taylor A. Stevens, Riming Huang, Emmanuel D. Levy dan Shu-Ou Shan, 11 Agustus 2025, Sel.
Doi: 10.1016/j.cell.2025.07.021
Pekerjaan ini didukung oleh Institut Kesehatan Nasional Hibah R35 GM136321 kepada S.-OS dan Howard Hughes Medical Institute melalui hibah Freeman Hrabowski Scholar kepada Rebecca Voorhees. EDL mengakui dukungan dari European Research Council (ERC) di bawah Program Penelitian dan Inovasi Horizon 2020 Uni Eropa (Perjanjian Hibah no. 819318), oleh Organisasi Program Sains Perbatasan Manusia (Ref. RGP0016/2022), dan oleh Israel Science Foundation (hibah no. 1452/18).
Jangan pernah melewatkan terobosan: Bergabunglah dengan buletin ScitechDaily.
BN Babel
