Para ilmuwan menemukan bahwa metformin bertindak di otak melalui RAP1 untuk mengendalikan gula darah. Wawasan ini dapat menyebabkan perawatan diabetes yang lebih tepat.
Metformin telah menjadi pengobatan standar untuk diabetes tipe 2 selama lebih dari enam dekade, namun para ilmuwan masih belum sepenuhnya memahami cara kerjanya. Sebuah tim dari Baylor College of Medicine, bekerja dengan kolaborator internasional, kini telah mengidentifikasi faktor yang tidak terduga dalam efektivitasnya: otak. Temuan mereka mengungkapkan jalur otak yang terlibat dalam aksi penurun glukosa metformin, menunjuk ke strategi baru untuk mengobati diabetes dengan presisi yang lebih besar. Studi ini diterbitkan di Kemajuan Sains.
“Telah diterima secara luas bahwa metformin menurunkan glukosa darah terutama dengan mengurangi output glukosa di hati. Studi lain telah menemukan bahwa ia bertindak melalui usus,” jelas Dr. Makoto Fukuda, associate professor pediatrik – nutrisi di Baylor dan penulis yang sesuai penelitian. “Kami melihat ke otak karena secara luas diakui sebagai pengatur utama metabolisme glukosa seluruh tubuh. Kami menyelidiki apakah dan bagaimana otak berkontribusi pada efek anti-diabetes metformin.”
Para peneliti berkonsentrasi pada protein kecil yang disebut RAP1, yang terletak di daerah otak yang dikenal sebagai hipotalamus ventromedial (VMH). Mereka menemukan bahwa kemampuan metformin untuk menurunkan gula darah pada dosis yang relevan secara klinis tergantung pada penekan aktivitas RAP1 di area otak ini.
Protein rap1 dan bukti eksperimental
Untuk mengeksplorasi ini lebih lanjut, laboratorium Fukuda dan kolaborator mempelajari tikus yang direkayasa secara genetik yang tidak memiliki RAP1 di hipotalamus ventromedial (VMH) mereka. Tikus-tikus ini ditempatkan pada diet tinggi lemak untuk mensimulasikan diabetes tipe 2. Ketika dirawat dengan metformin dosis rendah, kadar gula darah mereka tidak berkurang. Sebaliknya, obat diabetes lainnya, termasuk insulin dan agonis GLP-1, tetap efektif.
Untuk memperkuat bukti bahwa otak memainkan peran sentral, para peneliti memberikan sejumlah kecil metformin langsung ke otak tikus diabetes. Pendekatan ini menghasilkan pengurangan gula darah yang nyata, bahkan ketika dosisnya ribuan kali lebih rendah dari yang biasanya diberikan secara oral.
Aktivasi neuron di hipotalamus
“Kami juga menyelidiki sel mana dalam VMH yang terlibat dalam memediasi efek metformin,” kata Fukuda. “Kami menemukan bahwa neuron SF1 diaktifkan ketika metformin dimasukkan ke dalam otak, menunjukkan bahwa mereka secara langsung terlibat dalam tindakan obat.”
Menggunakan irisan otak, para ilmuwan mencatat aktivitas listrik neuron -neuron ini. Metformin membuat sebagian besar dari mereka lebih aktif, tetapi hanya jika RAP1 hadir. Pada tikus yang kekurangan RAP1 di neuron ini, metformin tidak berpengaruh, menunjukkan bahwa RAP1 sangat penting untuk metformin untuk “menyalakan” sel -sel otak ini dan menurunkan gula darah.
“Penemuan ini mengubah cara kita berpikir tentang metformin,” kata Fukuda. “Ini tidak hanya bekerja di hati atau usus, tetapi juga bertindak di otak. Kami menemukan bahwa sementara hati dan usus membutuhkan konsentrasi obat yang tinggi untuk merespons, otak bereaksi terhadap tingkat yang jauh lebih rendah.”
Meskipun beberapa obat anti-diabetes bertindak di otak, penelitian ini menunjukkan bahwa metformin yang banyak digunakan telah melakukannya selama ini. “Temuan ini membuka pintu untuk mengembangkan perawatan diabetes baru yang secara langsung menargetkan jalur ini di otak,” kata Fukuda. “Selain itu, metformin dikenal untuk manfaat kesehatan lainnya, seperti memperlambat penuaan otak. Kami berencana untuk menyelidiki apakah pensinyalan RAP1 otak yang sama ini bertanggung jawab atas efek obat lainnya yang terdokumentasi dengan baik di otak.”
Reference: “Low-dose metformin requires brain Rap1 for its antidiabetic action” by Hsiao-Yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin He, Yukiko Fu, Kentaro Kaneko, Peimeng Huang, Ana B. De la Puente-Gomez, Chunmei Wang, Yongjie Yang, Feng Li, Yong Xu and Makoto Fukuda, 30 July 2025, Kemajuan Sains.
Dua: 10.1126/sciadv.AdU3700
Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari: Institut Kesehatan Nasional (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655), USDA/ARS (6250-51000-055), American Heart Association (14BGIA20460080, 15POST22500012) dan American Diabetes Association (1-17-PDF-138). Dukungan lebih lanjut disediakan oleh Uehara Memorial Foundation, Takeda Science Foundation, Japan Foundation for Applied Enzymology dan NMR dan Inti Metabolisme Narkoba di Baylor College of Medicine.
Jangan pernah melewatkan terobosan: Bergabunglah dengan buletin ScitechDaily.
BN Babel
